Адъювантная эндокринная терапия

При назначении адъювантной системной терапии больным первично операбельным РМЖ необходимо определить, нуждаются ли они в адъювантном лечении вообще.

При положительном ответе на этот вопрос выбирается метод лечения. Согласно консенсусному решению Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы в Сан-Галлене, принятому в 2003 г., адъювантная системная терапия в случае инфильтративного РМЖ может не проводиться при отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов, размере новообразования до 2см включительно (T1N0M0), I степени злокачественности опухоли, наличии в опухоли РЭ и/или РП и возрасте пациентки не менее 35 лет.
Остальным больным назначают адъювантную системную терапию. Интересно, что за 18 лет до этого решения показания к проведению адъювантной терапии были значительно уже: пациенткам репродуктивного возраста с поражением лимфатических узлов рекомендовалось проведение адъювантной химиотерапии (XT), больным в менопаузе с поражением лимфатических узлов и опухолями РЭ+ — адъювантная эндокринная терапия тамоксифеном; пациенткам без поражения лимфатических узлов и больным в менопаузе с поражением лимфатических узлов и опухолями РЭ — проведение адъювантной терапии не рекомендовалось.
Из методов адъювантной терапии первым стало изучаться удаление яичников или лучевое подавление их функции. Ранние исследования с рандомизацией относительно небольшого количества больных РМЖ различных стадий констатировали отсутствие улучшения БРВ и ОВ в опытной группе. Эффективность этой процедуры проявилась в значительно более поздние сроки и стала очевидной при вторичном анализе объединенных массивов больных, первые группы которых лечились в 1948—1950гг.. Была показана эффективность удаления яичников или лучевого подавления их функции у больных в возрасте до 50 лет, как с поражением лимфатических узлов, так и без него. В группе пациенток, не получавших адъювантной XT, снижение риска рецидива болезни от удаления яичников составило 25 % (2р=0,0005), а снижение риска смерти — 24% (2р = 0,0006). В группе больных с адъювантной XT (п = 933) достоверных различий БРВ и ОВ в зависимости от удаления яичников не было обнаружено.
Таким образом, у больных, получающих адъювантную XT, полезность выключения функции яичников является недоказанной. Поэтому в рекомендациях всех последующих конференций по адъювантной терапии РМЖ в Сан-Галлене, в рекомендациях различных онкологических обществ и организаций предложение по подавлению функции яичников у больных, получающих XT, включено со знаком «±».
Применение антога LHRH (золадекс, гозерелин) позволяет добиться подавления функции яичников на период введения препарата. Затем функция яичников может восстановиться, также, как и фертильность. Как было показано в рандомизированном исследовании Taylor С. W. и соавт. (I998), у больныхдиссеминированным РМЖ применение гозерелина столь же эффективно, как и хирургическая овариэктомия.
Итальянская группа по исследованию адъювантной терапии РМЖ представила результаты изучения эффективности сочетания подавления функции яичников (преимущественное помощью гозерелина) и 5-летнего лечения тамоксифеном. Группу сравнения составили пациентки, получавшие XT по схеме CMF. Все больные были в пре- или перимено-паузе и имели рецепторпозитивные опухоли. Отдаленные результаты лечения были одинаковы. Kaufmann М. и соавт. (2003) сравнивали эффективность адъювантной терапии у больных с поражением лимфатических узлов. Рандомизация проводилась между XT по схеме CMF и эндокринной терапией золадексом. У пациенток с опухолями РЭ+ получены эквивалентные БРВ и ОВ в сравниваемых группах. В случаях опухолей РЭ — XT имела статистически значимые преимущества по БРВ и ОВ.
Противопоставление эндокринной терапии и XT интересно с теоретической и с практической точек зрения, однако более важно уточнить, можно ли получить суммацию эффекта от двух видов лечения. Такую цель преследовало VIII исследование Международной группы по исследованию РМЖ. Больные репродуктивного периода (п= 1063) с отсутствием метастатического поражения лимфатических узлов разделялись слепым методом на лечение гозерелином в течение 24 месяцев, либо на XT по схеме CMF (6 курсов), либо на последовательное применение XT по схеме CMF и эндокринной терапии гозерелином в течение 18 месяцев.
Средняя длительность наблюдений равна 7 годам. У больных с опухолями РЭ — при лечении только гозерелином 5-летняя БРВ была статистически значимо ниже (73%), чем в группах, где применялись CM F (84%) или CMF + гозерелин (88 %). Среди пациенток с опухолями РЭ+ и XT, и эндокринная терапия гозерелином имели равный эффект (5-летняя БРВ в обеих группах — 81 %), по отношению к этим результатам последовательная терапия по схеме CMF + гозерелин не давала статистически значимого преимущества (5-летняя БРВ — 86%). Таким образом, воспроизведен вывод, известный по метаанализу [22, 35]: у больных, получающих адъювантную XT, полезность выключения функции яичников является недоказанной.
Среди лекарственных средств адъювантной эндокринной терапии наиболее популярно применение тамоксифена, показавшего у больных диссеминированным РМЖ столь же высокую эффективность, как препараты медроксипрогестерона ацетата и блокаторы бетаароматазы первого поколения, в сочетании с низкой частотой побочных эффектов. При длительном применении побочные эффекты наблюдаются в 2—3,5 % случаев.
Двухлетнее профилактическое лечение тамоксифеном (20 мг в сутки) при медиане прослеженности 66 месяцев снижало риск рецидива болезни на 36% и смерти на 29% (без учета уровней РЭ, репродуктивного статуса и поражения лимфатических узлов); был поставлен вопрос о целесообразности изучения более длительного приема препарата. Получение тамоксифена на протяжении 2 лет статистически значимо повышало показатели БРВ и ОВ. Другие рандомизированные исследования, выполнявшиеся в те же годы, не смогли продемонстрировать столь очевидного успеха.
Более поздние публикации подтвердили высокую эффективность адъювантного применения тамоксифена. Большое количество рандомизированных исследований вошли во вторичный анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего рака молочной железы в 1992г. В анализ было включено более 30 ООО рандомизированных больных, прослеженных не менее 10 лет.
В целом применение тамоксифена снижало риск возврата болезни на 25%, риск смерти — на 17%. При сравнении показателей выживаемости суммировались, с одной стороны, все группы больных, получавших тамоксифен и тамоксифен + химиотерапию, с другой стороны — все группы контроля с отсутствием лечения или проведением XT. Эндокринная терапия тамоксифеном проводилась без подавления функции яичников. Снижение риска рецидива болезни при приеме тамоксифена на протяжении 1 года составило 16%, в течение 2 лет — 27, и на протяжении 3—5 лет — 38 %. Риск смерти снизился на 11 %, 18% и 24% соответственно.
При последнем анализе, проведенном Early Breast Cancer Trialists" Collaborative Group (1998), у значительной части больных учитывался уровень РЭ в первичной опухоли. Риск рецидива снижался при приеме тамоксифена в течение 1 года на 20%, 2 лет — на 29%, 5 лет — 47%; снижение риска смерти составило 11, 17 и 26% соответственно.
У больных с опухолями РЭ ~ (около 8000) улучшение от лечения не было очевидным. В целом вне зависимости от длительности приема тамоксифена снижение риска рецидива составило 10% (2р=0,007), в том числе при лечении в течение 1,2 и 5 лет — на 6% (статистически недостоверно), 13 % (2р=0,01) и 6 % (статистически не достоверно) соответственно. Достоверного влияния на ОВ не отмечено. Наблюдалось также снижение риска развития рака контралатеральной молочной железы при приеме тамоксифена в течение 1 года — на 13 % (статистически не достоверно), 2 лет — на 26% (2р = 0,004), 5лет— на47% (2р