Адъювантная химиотерапия

Изучение влияния адъювантной XT на больных РМЖ началось позже исследований по адъювантной эндокринной терапии, но по числу публикаций превосходит последние.

Первые работы включали анализ эффективности коротких периоперационных курсов монохимиотерапии.
Набор больных РМЖ II стадии производился в 1958—1961 гг. Fisher В. и соавт. (1975, исследование NSABBP-01). Изучали влияние короткого курса XT тиофосфамидом на БРВ и ОВ после РМЭ. По 5-и 10-летним показателям выживаемости статистически значимых различий обнаружено не было.
В исследование Nissen-Meier R. и соавт. (1978) было включено 1136 больных РМЖ I—II стадий, половине из них после РМЭ проводили 6-дневный курс XT никлофосфаном. Отмечено достоверное повышение показателей БРВ и ОВ. Наблюдение в течение 14 лет показало, что ОВ в группе получавших XT превышала таковую в контрольной группе на 13%.
От лечения короткими одиночными курсами XT впоследствии перешли к длительным курсам. Bonadonna G. и соавт. (1985), применяя разработанную ими схему XT CMF в качестве адъювантного средства (исследование «Милан-1», начато в 1973г.; проводили 12 курсов лечения), добились достоверного повышения показателей БРВ и ОВ у больных в репродуктивном периоде с поражением регионарных лимфатических узлов. У пациенток в менопаузе наблюдалось достоверное улучшение только БРВ.
Схожие результаты были получены Fisher В. и соавт. (1986). Применение L-фенилаланина мустарда (сарколизина) 5-дневными курсами каждые 6 недель на протяжении 2 лет привело к статистически значимому улучшению 10-летней БРВ и ОВ больных в репродуктивном периоде; в менопаузе статистически значимых различий БРВ и ОВ не отмечено.
Bonadonna G. и Valagussa Р. (1981) ретроспективно анализировали суммарную дозу препаратов, получаемых больными за весь период адъювантной химиотерапии по схеме CMF входе исследования «Милан-1». Получавшие лечение были распределены на 3 группы в зависимости от соотношения полученных доз препаратов к расчетным дозам: менее 65%, 65—84%, 85% и более. Среди больных репродуктивного возраста только 22% получали дозы препаратов 85% и более, а среди пациенток в менопаузе — только 11%. Десятилетняя БРВ больных, получавших 85 % и более от расчетной дозы препаратов, составила 56 %, а у получавших менее 65 % от расчетной дозы этот показатель был равен 39 % (р = 0,0006).
Десятилетняя О В составила 66 и 47% соответственно (р = 0,04).
HryniukW. и Levine M.N. (1986) провели вторичный анализ серии опубликованных исследований и установили, что существует прямая корреляция между интенсивностью дозы вводимых химиопрепаратов и показателями выживаемости больных. Интенсивность дозы (ИД) вычислялась в миллиграммах на 1 м2 в неделю для каждого препарата и каждого больного как частное от деления суммарной дозы препарата на площадь поверхности тела больного и на время проведения всех курсов XT в неделях.
Была предпринята попытка анализа влияния на отдаленные результаты ИД химиопрепаратов при проведении адъювантной XT больным с первично операбельным РМЖ, оперированным в РОНЦ в 1980—1994гг. Основной схемой адъювантной XT РМЖ T1-2N1M0 была схема CMF (циклофосфан по 100 мг/м2 через рот или внутримышечно — 1 —14-й дни, метотрексат по 40 мг/м2 внутривенно — 1-й и 8-й дни, 5-фторура-цил по 600 мг/м2 внутривенно — 1-й и 8-й дни).
Осуществлялась рекомендованная адъювантная XT в большинстве случаев амбулаторно, под наблюдением онколога по месту жительства. Вид, доза и режим XT зависели от многих факторов: мнения онколога по месту жительства, доступности рекомендованных препаратов, желания больной, объективной и субъективной переносимости XT и т. д. В итоге в большинстве случаев рекомендованное лечение в адекватных дозах в оптимальные сроки осуществлено не было, а часть больных вовсе не получили никакой адъювантной терапии.
ИД препаратов за первые 6 месяцев после операции вычислялась в миллиграммах на 1 м2 площади поверхности тела за неделю по формуле:
ИД = СД:Пл:26,
где: СД — суммарная доза препарата, полученная за 6 месяцев после операции,
Пл — площадь поверхности тела в м2, 26 — число недель в 6 месяцах.
Больных, получавших анализируемый препарат, в зависимости от отношения полученной ими ИД к расчетной распределили на 3 группы: с низкой (менее 50% от расчетной), средней (50—90% от расчетной) и нормальной (больше 90% от расчетной) ИД.
Циклофосфан получали 197 больных РМЖ T1-2N1M0 (в том числе 169 — по схеме CMF).
При расчете должной ИД предполагалось, что больная, начиная прием препарата через 2 недели после операции в дозе 100мг/м2с 1-го по 14-йдни стандартного курса XT с интервалом 3 недели, за 6 месяцев получит 5 курсов XT. При этом расчетная ИД составит ЮОх 14x5/26 = 269 мг/м2/нед. В интервал с низкой ИД включали больных с ИД менее 135 мг/м2/нед, со средней — 135—242 мг/м2/нед и в интервал с нормальной — более 242 мг/м2/нед.
Больные РМЖ T1-2N1M0, получавшие циклофосфан, составили 3 группы: 1-я (n= 116) — с низкой (менее 135 мг/м2/нед) ИД, 2-я (п = 62) — со средней (135—242 мг/м2/нед) ИД, 3-я (п= 19) — с нормальной (более 242 мг/м2/нед) ИД. Четвертую группу составили 87 больных, не получавших адъювантной системной терапии. У больных 1-й группы отмечена тенденция к повышению БРВ (но не ОВ) по сравнению с пациентками 4-й группы. Во 2-й наблюдались самые высокие по сравнению с остальными группами БРВ и ОВ, различия БРВ статистически значимы (р тамоксифен (± подавление функции яичников); 3) тамоксифен; 4) подавление функции яичников.
У больных с поражением лимфатических узлов риск рецидива болезни оценивается как повышенный. Всем больным показана системная терапия, при рецептор-негативной опухоли — XT, как в репродуктивном периоде, так и в менопаузе. При рецептор-позитивной опухоли пациенткам в менопаузе предлагается XT — тамоксифен или тамоксифен. При рецептор-позитивной опухоли пациенткам репродуктивного периода также возможны два варианта лечения: XT — тамоксифен (± подавление функции яичников); подавление функции яичников (аналоги гонадотропин-рилизинг гормона или удаление яичников) + тамоксифен (± XT).
Можно ли с помощью предоперационной XT улучшить результаты лечения больных операбельным РМЖ по сравнению с адъювантной XT? Два крупных исследования дают однозначно отрицательный ответ.
1523 больные были включены в исследование NSABBP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) B-18. 4 курса XT по схеме AC проводились перед операцией или после операции. По результатам пятилетних наблюдений показатели БРВ и ОВ в сравниваемых группах были идентичны. У пациенток с полной морфологической регрессией опухоли после XT наблюдались наивысшие БРВ и ОВ. В группе больных с неоадъювантной XT по сравнению с группой больных, получавших адъювантную XT, чаще выполнялись органосохраняющие операции (67,8% против 59,8% соответственно).
Частота местного рецидива после лампэктомии была несколько чаще у первых (7,9% против 5,8% соответственно, р = 0,23). При 9-летнем наблюдении все закономерности сохранились, частота местных рецидивов после лампэктомии в группах составила 10,7% и 7,6% (р0,05).
Исследование 10902 EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) основано на анализе 698 больных РМЖ (Tlc-4bN0-1 МО, больных с Т4 было только 5 %). Слепым методом сравнивалась эффективность неоадьювантной XT по схеме FEC (4 курса) с аналогичной адъювантной XT (первый курс проводился через 36 часов после операции). При медиане прослеженности 56 месяцев показатели БРВ и ОВ статистически значимо не различались.
На протяжении 90-х гг. и по настоящее время проводятся грандиозные кооперированные исследования по оценке эффективности таксанов при РМЖ, в том числе как средства для профилактики рецидива болезни. Первые результаты этих исследований начали публиковаться.
Buzdar A. U. и соавт. (2002) 524 больных РМЖ T1-3N0-1M0 рандо-мизировали на: проведение 4 курсов XT паклитакселом с последующей XT по схеме FAC (4 курса, группа Pac/FAC) либо на проведение 8 курсов XT по схеме FAC (группа FAC). Паклитаксел вводился в дозе 250 мг/м2 методом 24-часовой инфузии каждые 3 недели. Циклофосфан вводился по 500 мг/м2 в 1-й день, доксорубицин по 50 мг/м2 методом 72-часовой инфузии (1—3-й дни), 5-фторурацил по 500 мг/м2 (1-й и 4-й дни). 67% больных XT проводилась в адъювантном режиме, остальным — как неоадъювантная. Не получено статистически значимых различий БРВ и ОВ. 4-летняя БРВ для группы FAC составила 83%, для группы Pac/FAC - 86%.
Henderson I. С. и соавт. (2000; 2003) сообщают о рандомизированном сравнении (исследование CALGB — Cancer and Leukemia Group В 9344) вариантов адъювантной XT у больных (п = 3121) операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов. Пациенткам проводились 4 курса XT по схеме АС (с вариациями дозы доксорубицина 60, 75 или 90 мг/м2), затем половина больных получала 4 курса XT паклитакселом (175 мг/м2), другой половине больных XT больше не проводилась.
Больные с рецептор-позитивными опухолями получали тамоксифен. Эскалация дозы доксорубицина не отражалась на отдаленных результатах. В группе пациенток, получавших паклитаксел, отмечено достоверное снижение частоты рецидива (на 17%) и частоты смерти (на 18 %) по сравнению с группой получавших только АС. При стратификации по уровням РЭ оказалось, что статистически достоверное улучшение результатов наблюдается только у пациенток с опухолями РЭ .
Исследование Национального проекта дополнения операций на молочной железе и кишечнике (США, NSABBP) В-28 также касалосьоперирован-ных больных РМЖ с наличием метастазов в лимфатических узлах (п = 3060). Сравнивались результаты лечения в двух рандомизированных группах больных: в I -й группе проводили 4 курса XT по схеме АС, во 2-й — 4 курса XT по схеме АС + 4 курса XT паклитакселом (225 мг/м2). Все больные с рецептор-позитивными опухолями и больные старше 50 лет вне зависимости от уровней РЭ получали тамоксифен. При длительности прослеженноети около 3 лет не было получено статистически значимых различий БРВ и ОВ.
Nabholtz J. М. и соавт. (2002) сообщают о рандомизированном исследовании, проведенном у больных операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов (п= 149I). Сравнивались схема ТАС (таксотер 75 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2, 6 курсов с интервалом 3 недели) и схема FAC (5-фторурацил 500 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2,6 курсов с интервалом 3 недели). Больным с РЭ и/или РП — позитивными опухолями назначали тамоксифен на 5 лет. При средней длительности прослеженности 33 месяца наблюдали статистически значимое снижение риска рецидива болезни на 32 °с у пациенток, получавших XT по схеме ТАС, по сравнению с больными контрольной группы; у больных с поражением I—3 лимфатических узлов улучшение ОВ также было статистически значимым.
Снижение риска рецидива наблюдалось как у больных с рецептор-негативными опухолями, так и с рецептор-позитивными.
Citron M.L. и соавт. (2003) представили первые результаты рандомизированного исследования 4 схем адъювантной XT у больных РМЖ с метастазами в лимфатических узлах (n = 2005): I) последовательное применение 4 курсов XT доксорубицином, 4 курсов XT паклитакселом и 4 курсов XT циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 3 недели; 2) последовательное применение 4 курсов XT доксорубицином, 4 курсов XT паклитакселом и 4 курсов XT циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 2 недели (поддержка Г-КСФ); 3) 4 курса XT по схеме АС, затем 4 курса XT паклитакселом с интервалом между курсами лечения 3 недели; 4) 4 курса XT по схеме АС, затем 4 курса XT паклитакселом с интервалом между курсами лечения 2 недели (поддержка Г-КСФ). Лечение с большей интенсивностью дозы (группы 2-я плюс 4-я) было более эффективным, снижение риска рецидива составило 26% (р = 0,01) по сравнению с группами 1-й и 3-й. Последовательное применение химиопрепаратов (группы 1-я плюс 2-я) было столь же эффективным, как и сочетанное (группы 3-я плюс 4-я).